Die Lafora-Krankheit (Lafora Disease)


Unsere Hunde Djego und Cliff wurden im Mai 2017 in Toronto/CA auf Lafora getestet*, nicht weil ich einen begründeten Verdacht hatte, sondern weil ich als verantwortungsbewußter Deckrüdenbesitzer im Sinne einer gesunden Zucht der Ansicht bin, dass ich es unserer Rasse schuldig bin.

Das Ergebnis war leider nicht das erhoffte.

So wurde unser Djego als affected und unser Cliff als carrier diagnostiziert.

Somit haben wir uns im Sinne für eine gesunde Rasse Beagle entschlossen, Djego aus der Zucht zu nehmen.

Ich sehe es als meine Pflicht an, mit diesem Thema ganz offen umzugehen und zu informieren.

 

Wie geht es nun weiter?

Djego genießt sein Leben als Hunde-Pensionär. Er zeigt leider seit Ende Juni 2017 deutliche Anzeichen der Lafora-Krankheit. Jeder Tag mit ihm ist ein Geschenk.

Djego steht als Deckrüde nicht mehr zur Verfügung.

 

Cliff, als "nur" Träger, wird die Krankheit nicht bekommen. Mit ihm schlage ich die jagdliche Förderung seines Instinktes ein und werde ihn hier hoffentlich erfolgreich fördern und ausbilden können. Cliff hat im August 2017 seine Schweißprüfung auf künstlicher Fährte beim Austrian Beagle Club nach der Österreichischen Brackenprüfordnung bestanden und ist nun auch im BCD zur jagdlichen Leistungszucht zugelassen.

Für die Zucht steht er nur noch für Hündinnen die Lafora clear getestet sind zur Verfügung.

*Da wir die DNA, sowohl für Djego, als auch für Cliff dem deutschen Labor LABOKLIN zur Verfügung gestellt haben, konnten die Ergebnisse aus Toronto von LABOKLIN reproduziert und damit bestätigt werden.


Lafora-Krankheit

1911 von Gonzalo Rodríguez Lafora (1886–1971) und Bernard Glueck beschrieben 
Synonyme: Progressive Myoklonus-Epilepsie Typ 2
Englisch: Lafora disease

 

Verfasser: Andreas Hofmann

Anmerkung vom Verfasser 
Ich habe die nachfolgenden Erkenntnisse aus verschiedenen Quellen im Internet zusammengetragen, wobei meist immer wieder die gleichen Textpassagen vorkommen und sich oft wortwörtlich wiederholen. Diese Erkenntnisse sind zusammengetragen aus wissenschaftlichen Seiten, die die Humanmedizin betreffen. Die Ursachen und Symptome sind aber bei Mensch und Tier gleich. Desweiteren habe ich mir bezüglich der Prävalenz (siehe 3.) und der Diagnose (siehe 5.) eine Auskunft bei Dr. Thomas Jansen, Certagen GmbH Rheinbach eingeholt.

 

1 Definition
Die Lafora-Krankheit, kurz LD (Lafora Disease), ist eine „seltene“ Erbkrankheit und gehört zur Gruppe der progressiven Myoklonusepilepsien. Sie ist gekennzeichnet durch das Auftreten von Myoklonusepilepsie, Halluzinationen und Demenz. Vom Prinzip her ist Lafora aber eine Stoffwechselkrankheit (siehe 2. Ursachen). Die Lafora-Krankheit manifestiert sich im späten Kindes- oder Jugendalter.

Beim Beagle in etwa ab dem 6. Lebensjahr oder später.

 

2 Ursachen

In 80 Prozent der Fälle liegt die Ursache der autosomal-rezessiv vererbten Krankheit in Mutationen oder Deletionen in den Genen EPM2A und NHLRC1 (Synonym EBM2B). Lafora ist genetisch heterogen. Das EPM2A-Gen kodiert für Laforin, ein Enzym aus der Gruppe der Phosphatasen. NHLRC1 (EPM2B) kodiert für die E3-Ubiquitin-Proteinligase NHLRC1, auch Malin genannt. Bei 20 Prozent der Fälle ist die zugrundeliegende Mutation allerdings noch unbekannt. Die molekulargenetische Diagnostik ist nur von begrenztem Nutzen, da wegen der genetischen Heterogenität der LD diese Krankheit nicht ausgeschlossen werden kann, wenn keine der bekannten Mutationen gefunden wurde. In seltenen Fällen wird die Lafora-Krankheit nicht rezessiv vererbt, sondern ist das Ergebnis einer zufälligen Genmutation. Im Gehirn befinden sich mehrere Kontrollsysteme, die eine Anhäufung von zu großen Zuckermengen in den Nervenzellen verhindern. Wächterproteine sorgen dafür, dass diese Kontrollsysteme reibungslos funktionieren. Für die meisten Körperzellen ist Zucker in seiner Speicherform Glykogen ein willkommener Energielieferant. Für die Gehirnzellen ist er jedoch tödlich. Bei gesunden Menschen bleibt der Kohlenhydratspeicher ausgeschaltet, so dass er nicht versehentlich aktiviert wird. Bei Menschen, die unter der Lafora-

Krankheit leiden, wird dieser Kontrollmechanismus ausgesetzt und kleine Zuckerklümpchen in Form Glykogen docken an den Gehirnzellen an und schalten diese aus. Die beiden Eiweiße der zuständigen Gene verhindern die Glykogen- Produktion. Sie sind so eng miteinander verbunden, dass bereits der Defekt eines Proteins auch das beteiligte zweite Gen außer Gefecht setzt. Der Kontrollmechanismus ist unterbrochen und stößt unterschiedliche Reaktionen an, die die Speicherung von Glykogen-Körnchen an den Gehirnzellen begünstigt und so schließlich zum Tod der Nervenzellen führt. 

Das ganze gilt auch gleichermaßen beim Hund .

 

3 Prävalenz

Die Prävalenz liegt bei unter 1/1.000.000 in der westlichen Welt. Sie ist erhöht in geographischen Isolaten und in Regionen, in denen Verwandtenehe* häufig ist.

*Im Falle der Beaglezucht kann man hier anmerken, dass viele der gemeinsamen Vorfahren, die in den bis zum heutigen Zeitpunkt getesteten carrier und affected Hunde vorkommen, aus England stammen und im Zeitraum von Mitte der 1980er Jahre bis Mitte der 1990er Jahre geboren wurden. Diese Zeit war gekennzeichnet von der BSE-Krise und Großbritannien war weitestgehend vom europäischen Festland abgeschottet. Sowohl was den Export von Lebensmitteln, aber auch von dort gezüchteten Tieren anbelangt. Den englischen Züchtern blieb in diesem Zeitraum gar nichts anderes übrig, als ständig auf den in England vorhandenen Bestand an Hunden zurück zu greifen. Hier ist mit großer Wahrscheinlichkeit der Ursprung der Lafora-Krankheit beim Beagle zu finden.

Mein Gedankenaustausch mit Dr. Thomas Jansen zu diesem Punkt veranlasste diesen zu folgender Aussage:
„Das kann man tatsächlich nicht ausschließen und wäre ein weiteres Beispiel dafür, wohin Inzucht führen kann. Wenn seinerzeit eine der seltenen Neumutationen aufgetreten ist, auch wenn sie nur mischerbig bei einem asymptomatischen Hund vorgelegen hat, so kann man durch „längeres Kochen im eigenen Saft“ Lafora- Betroffene züchten. Jetzt wo der Test verfügbar ist, sollte man aber die Erkrankung schnell unter Kontrolle bekommen können und bei sinnvoller Zucht nach etwa 20 Jahren die Krankheit wieder aus der Population raus haben. Wenn nach etwa 20 Jahren die mischerbigen auch noch aus der Zucht rausgenommen werden, ist die Erkrankung beim Beagle Geschichte. 

Am Rande: legt man die 1:1.000.000 Wahrscheinlichkeit auch beim Hund an, lag ich mit meiner Schätzung der Neumutationsfrequenz von unter 1:1000 ja gar nicht mal so schlecht!“

 

4 Symptome

Im Jugendalter manifestiert sich die Krankheit mit generalisierten tonisch- klonischen Krämpfen, Myoklonien bei Bewegung und in Ruhe, negativem Myoklonus und fokalen okzipitalen Krämpfen mit vorübergehender Blindheit. Es kommt schnell zu einem erheblichen Verfall der kognitiven Leistungen, die Intensität der Krämpfe und Zuckungen nimmt stetig zu.

Beim Hund:
Betroffene Hunde zeigen die ersten Symptome ab dem 6. Lebensjahr, oft auch erst später, über 7 Jahre. Die Krankheit ist fortschreitend und nicht heilbar. Nach Einsetzen der Symptome ist die Lebensqualität in vielen Fällen stark beeinträchtigt und die Lebenserwartung verkürzt sich. Ganz typisch sind rasche, unwillkürliche Muskelzuckungen (Myoklonien) besonders im Bereich des Kopfes. Diese Zuckungen sehen aus, als würde der Hund vor Schreck kurz zusammenzucken. Es kann auch sein, dass der Hund plötzlich einfach umfällt. Diese Zuckungen können spontan auftreten und durch äußere Reize ausgelöst werden! Die Hunde bleiben bei vollem Bewusstsein. Das Auslösen durch z.B. Lichteinflüsse (Blitzlicht, Sonnenreflektionen etc.), plötzliche Bewegungen im Gesichtsfeld oder auch Geräusche ist ganz typisch für die Lafora Krankheit und ein wichtiger Hinweis zur Abgrenzung von anderen Ursachen (z.B. kardialen Synkopen).

Neben den Zuckungen können die betroffenen Hunde partielle oder generalisierte Krampfanfälle haben und gerade beim Beagle ist deren Häufigkeit oft nicht durch Medikamente beeinflussbar. Es treten auch Muskelzittern (in Ruhe), verstärktes Blinzeln, Verhaltensänderungen (Zunahme von Unsicherheit und Stressanfälligkeit, allgemeine Zurückgezogenheit) auf und bestimmte Bewegungsabläufe (z.B. Treppensteigen, Sprünge) erscheinen nicht mehr so richtig „rund“. Weitere Beeinträchtigungen bei fortgeschrittener Krankheit können Ataxien, Blindheit und Demenz sein.

 

5 Diagnose

Die Familiengeschichte, das Erkrankungsalter, das EEG-Muster und die Symptomatik können den Verdacht auf die Lafora-Krankheit verstärken. Bestätigt werden kann dieser Verdacht durch eine Hautbiopsie in der Axilla. Dort können Lafora-Körper (Aggregate von Polyglukosanen) in den Zellen der Schweißdrüsengänge nachgewiesen werden. Eine molekulargenetische Untersuchung der betroffenen Gene bringt hier Gewißheit. Allerdings kann aufgrund der genetischen Heterogenität (heterozygot) der LD die Krankheit nicht ausgeschlossen werden, nur weil keine der bisher bekannten Mutationen vorliegt.**

**“Es ist offenbar so, dass die Mutation in einem so genannten mutational-hotspot liegt. Mutationen treten hier überdurchschnittlich häufig auf. Die publizierten Stammbäume deuten darauf hin. Das bedeutet, die Mutation kann sich von Generation zu Generation verändern. Die Wahrscheinlichkeit, dass ein Lafora-Welpe

auf Grund einer Neumutation aus einer ‚clear-Linie‘ geboren wird, würde ich als sehr gering einschätzen (sonst würde z.B. die Variante auch bei anderen Rassen zu finden sein), mit absoluter Sicherheit kann ich das jedoch nicht ausschließen.“
Zitat Dr. Thomas Jansen, Certagen GmbH Rheinbach

 

6 Therapie

Diese neurodegenerative Erkrankung ist bisher nicht heilbar, die Symptome und Beschwerden verschlimmern sich innerhalb einer vergleichsweise kurzen Zeit, so dass die Patienten in der Regel nicht älter 25 Jahre werden. Der behandelnde Arzt kann lediglich antikonvulsive Medikamente verschreiben, um die Muskelkontraktionen und damit den Leidensdruck des Patienten zu verringern. Vorzugsweise verschreibt der behandelnde Arzt ein Muskelrelaxans (Myotonolytikum) wie Clonazepam und Antiepileptika wie Valproinsäure. Clonazepam aus der Wirkstoffgruppe der Benzodiazepine wird bereits bei Kindern, die unter Epilepsie leiden, angewendet. Es entfaltet eine krampfunterdrückende Wirkung und sorgt für die Entspannung der Muskeln. Valproinsäure ist eine wirkungsvolle Therapieform bei generalisierten Formen der Epilepsie, das zudem noch eine impuls- und stimmungsstabilisierende Wirkung entfaltet. Diese beiden Medikamente können den Verlauf der Lafora-Krankheit lediglich positiv begleiten und die Beschwerden mindern, nicht jedoch heilen oder dem Patienten auf Dauer ein den Umständen entsprechend normales Leben ermöglichen. Neben der medikamentösen Therapie empfiehlt sich auch eine psychologische Begleitung von Patient und Eltern.

Auch beim Hund ist der Einsatz von Antiepileptika nur von geringem Erfolg und verbessert höchstens für einen kurzen Zeitraum den Zustand. Desweiteren kommt hinzu, dass die Medikamente über die Leber abgebaut werden müssen. Die Leber ist aber durch die Lafora-Krankheit an sich schon belastet, weil sie die Lafora- Körperchen versucht abzubauen. Dadurch wird der Leber noch mehr zugemutet, als sie ohnehin zu bewältigen hat. Lafora-Hunde sind schon an akutem Leberversagen verstorben. Was sich jedoch anbietet, wenn man einen Lafora-Hund hat, der bereits Symptome zeigt, ist, dass man immer eine Diazepam Rectiole griffbereit hat. Sollte der Hund einen großen Anfall (Grand Mal) bekommen, kann man versuchen, ihn unter Zuhilfenahme dieser Rectiole wieder aus dem Krampf heraus zu bekommen.
Ansonsten kann man nur versuchen, durch eine ketogene Ernährung die Bildung der Lafora-Körperchen zu verlangsamen, so dass der Hund solange wie möglich beschwerdefrei, oder zumindest in einem für ihn lebenswerten Zustand bleibt. Hier ist es erforderlich, dass man bei einem Tierarzt*, der sich damit auskennt, ein neurodiätetisches Blutbild des betroffenen Hundes erstellen läßt. Anhand dieser Werte wird dann für den jeweiligen Hund ein genauer Ernährungsplan erarbeitet, bei dem der Kohlehydratanteil reduziert wird und die Fettversorgung optimiert wird. Dies kann durch verschiedene Öle erreicht werden. Desweiteren muß ggf. durch spezielle Nahrungsergänzer gewährleistet werden, dass die notwendigen B-Vitamine zugeführt werden.

Mit dieser Anpassung und Ausrichtung des Futters hofft man, zum einen die Ablagerung der Lafora-Körperchen zu begrenzen, bzw. zu verringern und zum anderen durch die ketotische Stoffwechselausrichtung die Myoklonien positiv zu beeinflussen.
Eine Überwachung des neurodiätetischen Blutbildes im Abstand von ca. 3 Monaten ist dabei unerlässlich, um eventuelle Korrekturen durchführen zu können.
Die ketogene Ernährung erfordert zwingend ein neurodiätetisches Blutbild des betroffenen Hundes. Experimentieren mit den verschiedenen Komponenten kann mehr Schaden anrichten als nutzen.

 

Quellen:
*Dr. Dr. Benjamin A. Berk(www.facebook.com/DrBABerk/, https://tierarzt.strassenheim.com)

Dr. Thomas Jansen, Certagen GmbH

Anika Knappe (LuckDevilś Beagle)


http://symptomat.de/Lafora-Krankheit
http://orphanet.com
http://flexikon.doccheck.com/de/Lafora-Krankheit
Wikipedia

Lafora kann in der Zwischenzeit durch Gentests beim Beagle nachgewiesen werden.

Folgende Labore bieten die entsprechenden Tests an:

1. GENOMIA, CZ
https://www.genomia.cz/de/test/lafora/ 
Bei Genomia ist es möglich, den Gentest anhand von EDTA-Blut oder Backenabstrichen machen zu lassen.

2. LABOKLIN; D
https://newsite.laboklin.com/index.php?id=264&offer=12407&L=1&no_cache=1

Laboklin führt den Test nur mit EDTA-Blut durch

3. CERTAGEN GmbH
, D
Ein weiteres Labor in Deutschland, die Certagen GmbH in Rheinbach, arbeitet ebenfalls daran einen Lafora-Test anzubieten. Um deren Bemühungen zu unterstützen haben wir Backenabstriche von Djego und Cliff zur Verfügung gestellt.
https://www.certagen.de

 

The American Institute Embark in Seattle is also working on a Lafora test. To support the research there, we have provided swaps from Djego and Cliff.

https://embarkvet.com



International Lafora lists


Lafora-Statistik Genomia